MG-taudin historia

Ensimmäiset kuvatut MG-potilaat 1600-luvulta

Englannin siirtomaavallan ajan kirjeenvaihdosta voidaan lukea, että Uudella Mantereella (nykyisin Amerikan Yhdysvallat) vaikutti itäosissa Virginiaa 1600-luvun molemmin puolin usean vuosikymmenen ajan intiaanipäällikkö Opechankanough, joka aiheutti siirtomaaherroille runsaasti harmia. Hän oli aikalaistensa kirjoitusten perusteella paitsi fyysisesti voimakas ja hyvin kehittynyt, myös suuri ajattelija ja strateegikko, joka johti 32:n intiaaniheimon taisteluja Euroopasta saapuneita siirtolaisia vastaan. Noin vuosien 1622 ja 1640 välillä ei mahtavasta intiaanipäälliköstä löydy mainintoja, mutta hänestä kerrotaan uudestaan asiakirjoissa, joissa selostetaan vuoden 1644 taisteluja intiaanien ja siirtolaisten välillä. Kuvausten perusteella Opechankanough oli tuolloin muuttunut mies. Hän poti yleistä lihasten heikkoutta, mistä syystä intiaanisoturit kantoivat häntä taisteluissa paarien kaltaisella vuoteella. Lisäksi hänen molemmat yläluomensa roikkuivat ja hänen avustajansa pitivät yläluomia koholla, jotta intiaanpäällikkö voisi nähdä. Myös hänen puheensa oli aikalaisten kertoman mukaan muuttunut väsyneeksi ja yksitoikkoiseksi.

Tässä heikkoudentilassa Opechankanough joutuikin sitten vangiksi ja hänen kuvattiin vankilassa saaneen takaisin fyysisiä voimiaan pakollisen levon myötä. Neurologi MARSTELLER päätyikin esittämään Amerikan Neurologi-yhdistyksen kokouksessa pari vuotta sitten, että intiaanipäällikkö Opechankanoughilla oli mitä todennäköisimmin myasthenia gravis. Hän olisi näin ensimmäinen historian kirjoissa kuvattu ihminen, joka sairasti kyseistä tautia.

Oxfordilaisen tohtori THOMAS WILLISin nimi on jäänyt elämään lääketieteeseen käsitteessä circulus Willisi. Vähemmän tunnettu on hänen kuvauksensa myasthenia gravista sairastavista potilaista, joka esiintyy hänen kirjassaan De Anima Brutorum, joka julkaistiin vuonna 1672. Siinä hän kuvaa ihmisiä, jotka olivat välillä kuin ilman hermoja. Hengenvoiman niin salliessa nämä ihmiset kykenivät aamulla liikkumaan tukevasti ja heiluttamaan käsivarsiaan edes takaisin. Pian keskipäivän jälkeen heidän hengenvoimansa olivat kuitenkin loppuunkäytetyt ja potilaat kykenivät tuskin liikuttamaan kättä tai jalkaa. Willis kuvasi kirjassaan myös naisen, joka aika ajoin kykeni puhumaan vapautuneesti ja hyvin, mutta tehtyään näin pitempään ja innokkaasti, ei enää vähitellen pystynyt sanomaan sanaakaan, vaan muuttui kuin mykäksi.

Myasthenia gravis -nimi 1800-luvun lopulta

Seuraavat kuvaukset myasthenia gravis -sairaudesta esiintyvät lääketieteellisessä kirjallisuudessa vasta 1800-luvun jälkipuoliskolla. Tuolloin ilmestyivät mm. Erbin, Oppenheimin ja Goldflamin kuvaukset halvauksenomaista lihasväsyvyyttä potevista potilaista. Sairaus tunnettiinkin tuolloin jonkin aikaa nimellä Erb-Goldflamin oireyhtymä. Vuonna 1895 ehdotti saksalainen lääkäri JOLLY, että taudille annettaisiin nimi myasthenia gravis pseudoparalytica. Jolly kuvasi myös ensimmäisenä sairaudelle tyypillisen ilmiön, jossa tietyn lihasryhmän rasittaminen voi aiheuttaa heikkoutta myös toisessa lihasryhmässä, joka ei ole ollut rasituksen alaisena.

Kliiniset oireet 1900-luvun alusta

Myasthenia graviksen kliiniset oireet oli esitetty yksityiskohtaisesti jo 1900-luvun vaihteessa. Huomattavin niihin aikoihin julkaistuista artikkeleista on CAMPBELLin ja BRAMWELLin Brain -lehdessä vuonna 1900 ilmestynyt 59 sivun mittainen yksityiskohtainen selostus 60:stä potilaasta, joiden he katsoivat sairastavan kyseistä tautia. He kuvasivat myasthenia gravikselle tyypillisen tahdonalaisissa lihaksissa esiintyvän vaihteleva-asteisen heikkouden ja väsyvyyden, joka korostuu rasituksessa ja lievittyy levossa. He kiinnittivät artikkelissaan erinomaisella tavalla huomiota myös oireiden erilaisuuteen potilaiden välillä. Lisäksi he kuvasivat yksittäisen potilaan taudinkuvan vaikeudessa esiintyvät vaihtelut. Artikkelista löytyy lihasväsyvyyden koko oirekirjo, joka pitää sisällään silmien karsastuksen, luomien roikkumisen, purennan, puhumisen ja nielemisen väsymisen, pään kannattamisen ja nostamisen vaikeuden, vaihtelevat raajaheikkousoireet, lantionlihasten väsymyksestä johtuvan ankkamaisen kävelyn ja vartalolihasheikkouden.

1800 -luvulla kiinnitettiin myasthenia gravis -potilaiden ruumiinavauksissa huomiota siihen, että tuolloin käytössä olevin menetelmin tutkittuna hermoista tai aivoista ei löytynyt muutoksia, jotka selittäisivät sairauden oireet. Tästä syystä myasthenia gravis sai liitteen pseudoparalytica, eli valehalvaus. Jo 1900 -luvun alussa esitettiin sairauden immunologian kannalta mielenkiintoisia näkemyksiä taudin aiheuttajasta. Campbell ja Bramwell päätyivät ehdottamaan edellä kuvaamassani artikkelissaan, että häiriintyneen aineenvaihdunnan seurauksena syntynyt aine, jonka tuolloin epäiltiin aiheuttavan sairauden, olisi bakteereista syntynyt myrkky. Viisi vuotta myöhemmin BUZZARD esitti samaisessa Brain-lehdessä, että myasthenia graviksessa esiintyy "autotoksinen" (= elimistön omille rakenteille myrkyllinen) aine, joka erityisesti vaikuttaa tahdonalaisiin lihaksiin. Näin ollen ajatus, että myasthenia gravis olisi autoimmuunisairaus voidaan johtaa vuosisatamme alkuun. Mainittakoon vielä, että samoihin aikoihin immunologian pioneeri, Paul Ehrlich, esitti horror autotoxicus-teoriansa, jonka mukaan autoimmuniteettia ei voinut olla olemassa.

Lääkehoito löytyi 1930-luvulla

Myasthenia graviksen hoidossa on merkittävät edistysaskeleet saavutettu ajattelukykyisten ja rohkeiden sekä ennakkoluulottomien kliinikkolääkäreiden hoitokokeilujen kautta. Nuori assistenttilääkäri MARY WALKER kuuli esimieslääkäriltään vuonna 1934, että myasthenia graviksen oireiden syntymekanismin pohdinnassa oli päästy vaiheeseen, jossa sairauden kliinisten oireiden katsottiin muistuttavan kuraremyrkytystä (jälkihuomautus Myastenia-Viestin lukijoille: kurare on leikkauksissa käytettävä lihaksia rentouttava aine, jolle MG-potilaat ovat äärimmäisen herkkiä; kts. kiellettyjen lääkeaineiden listaa). Niinpä hän päätti kokeilla kuraren antidootin (antidootti = vastakkaisen vaikutuksen omaava aine), fysostigminin, tehoa sairauden oireisiin ja kuvasi samana vuonna Lancet -lehteen lähettämässään vaatimattomassa kirjeessä lääkeaineen lihasheikkoutta lievittävän vaikutuksen. Tämän jälkeen Mary Walker esitti Englannin kuninkaallisen lääkäriseuran kokouksessa tieteellisen paperin, jossa selostettiin prostigmin-lääkkeen myasthenia gravis -oireita lievittävä vaikutus. Tämä hänen julkaisunsa on sittemmin tunnettu St. Alfegen ihmeenä, ja siitä voidaan katsoa myasthenia graviksen oireita lievittävän lääkehoidon antikolinesteraaseilla (Mestinon, Mytelase, Ubretid) saaneen alkunsa. Mary Walkerin hyvien hoitotulosten rohkaisemana tohtori Viets perusti Bostoniin maailman ensimmäisen myasthenia graviksen hoitoon erikoistuneen klinikan.

Kateenkorva

Vuodelta 1901 löytyy ensimmäinen kuvaus kateenkorvan kasvaimesta myasthenia gravis -potilaalla. Vuonna 1936 BLALOCK poisti tymooman (kateenkorvan tavallisimmin hyvänlaatuinen kasvain) MG:sta sairastavalta naiselta. Tätä tapahtumaa ennen lääketieteelliseen kirjallisuuteen oli kertynyt jo yli 60 kuvausta näillä potilailla todetuista kateenkorvan poikkeavuuksista. Tohtori Blalockin nuoren naispotilaan lihasheikkousoireet lievittyivät kateenkorvan kasvaimen poiston jälkeen dramaattisesti, mikä nykykokemuksen perusteella oli tymooman ollessa kyseessä poikkeuksellisen hyvä, mutta MG -sairauden tulevan hoidon kehityksen kannalta onnekas reaktio. Hyvän hoitotuloksen kannustamana Blalock ryhtyi kokeilemaan kateenkorvan poiston tehoa myasthenia graviksessa ja raportoi vuonna 1944 20 potilaansa hyvät hoitotulokset. Näistä vain kahdella oli ollut kateenkorvan kasvain. Seuraavien vuosikymmenien aikana tymektomia yleistyi vähitellen myasthenia graviksen hoidossa. Näihin vuosikymmeniin mahtuu myös ankaria kiistoja toimenpiteen hyödyllisyydestä sairauden hoidossa oman arvonsa tuntevien neurologisten yksiköiden välillä. Nyt tiedämme, että kateenkorvan rakenne on poikkeava noin 80 %:lla potilaista: Noin 70 %:lla todetaan tyymuksen hyperplasia tyypillisine itukeskuksineen, ja noin 10 %:lta potilaista löytyy tymooma.

Autoimmuunihypoteesi 1960

Vuonna 1960 JOHN SIMPSON esitti klassiseksi muodostuneessa kirjoituksessaan hypoteesin, että myasthenia gravis on autoimmuunisairaus. Hän perusti näkemyksensä sairaudessa todettuihin kateenkorvan poikkeavuuksiin sekä potilailla odotettua useammin samanaikaisesti esiintyviin endokrinologisiin (= sisäeritysrauhasten sairaudet, mm. kilpirauhasen liikatoiminta) sairauksiin, joiden myös ajateltiin olevan luonteeltaan autoimmuunitauteja. Jo vuotta aikaisemmin Nastuk työtovereineen oli seikkaperäisesti kuvannut epäonnistuneet yrityksensä löytää potilaiden verestä hermo-lihasliitoksen toimintaa salpaava aine.

Diagnostiikan kehitys

Myasthenia graviksen immunologian kannalta 1970-luvun alkupuolisko oli merkittävää aikaa. Alkuonnen huumassa taidettiin jopa ajatella, että sairauden arvoitus on pian oleellisilta osiltaan selvitetty. Fambrough työryhmineen osoitti vuonna 1973, että asetyylikoliinireseptoreiden määrä hermo-lihasliitoksen lihaskalvolla on myasthenia graviksessa tavallista pienempi. Löydöksen katsottiin ratkaisevan usean vuosikymmenen ajan jatkuneen kiistan siitä, onko taudissa kyse pre- vai postsynaptisesta hermolihasliitoksen häiriöstä, niiden tutkijoiden voitoksi, jotka olivat postsynaptisen häiriön kannalla. Samana vuonna Patrick ja Lindstrom ruiskuttivat jäniksiin sähköankeriaan puhdistettua asetyylikoliinireseptoria tutkiessaan kyseisen reseptorin rakennetta ja totesivat yllätyksekseen aiheuttaneensa koe-eläimille myasthenia graviksen kaltaisen oireiston. Näin oli MG-sairauden kokeellinen eläinmalli syntynyt.

Radiologiset menetelmät

Vuonna 1975 olikin sitten jo käytössä radioimmunologinen menetelmä, jolla asetyylikoliinireseptoria vastaan kohdistuvat vasta-aineet löydettiin MG -potilaiden verestä. Samana vuonna osoitettiin vielä, että näiden potilaiden seerumin immunoglobuliinifraktion ruiskutus koe-eläimeen aiheutti tälle myasthenia graviksen kaltaisen taudinkuvan. Tämän jälkeen immunologiseen tutkimukseen kehitettyjä menetelmiä ja perustutkimuksen ajatusmalleja onkin nopeasti sovellettu MG -tutkimukseen, ja sairautta voidaan tällä hetkellä pitää yhtenä autoimmuunisairauksien mallitautina.

Edellä kuvatut myasthenia graviksen immunologiassa tehdyt 1970-luvun käänteentekevät havainnot lisäsivät tymektomian käyttöä sairauden hoidossa. Immunosuppressiivisten lääkkeiden, kortisonin ja atsatiopriinin käyttöalueet vakiintuivat myös vähitellen. Hoitokokeiluja näillä lääkkeillä oli tehty jo 1960 -luvulla. Myös plasmafereesin vaikutusta sairauden oireisiin keksittiin pian kokeilla hyvin, joskin ohimenevin tuloksin. Hyvät hoitotulokset korostivat omalta osaltaan myasthenia gravis -sairauden immunologista luonnetta, mutta edelleen ovat selvittämättä sekä kateenkorvan merkitys sairauden immunobiologiassa että immunosuppressiivisen lääkehoidon yksityiskohtaiset immunologiset vaikutukset.

Tähänastiset saavutukset myasthenia graviksen tutkimuksessa ja hoidossa ovat mittavat: Sairaus on muuttunut vuosisadan alun usein kuolemaan johtaneesta taudista krooniseksi, hyvänlaatuiseksi sairaudeksi, joka ei vaikuta potilaan elinikään. Osa potilaista jopa paranee nykyisillä hoidoilla sairaudesta kliinisesti täysin. Iso osa potilaista säilyttää työkykynsä, vaikka sairaus tuokin mukanaan tietyt rajoitukset jokapäiväiseen elämään.

Neurofysiologian kehitys

Asetyylikoliinireseptorivasta-aineiden löytyminen on merkittävästi parantanut myös myasthenia graviksen diagnostiikkaa. Lisäksi EKSTEDT ja STÅLBERG kehittivät vuonna 1960 elektrodin, joka mahdollisti yksittäisten lihassäikeiden hermo-lihasliitoksen tutkimisen. 1970-luvulta alkaen yksisyy-EMG saavutti vähitellen merkittävän sijan myasthenia graviksen diagnostiikassa lisääntyneen syyvärinän kuvatessa sähköisesti sairaudelle tyypillistä hermo-lihasliitoksen toimintahäiriötä. Nykyään voidaankin myasthenia gravis -diagnoosi varmistaa n. 90 %:ssa potilaista joko seerumin positiivisten asetyylikoliinireseptorivasta-aineiden tai yksisyy-EMG:ssä todetun lisääntyneen syyvärinän perusteella.

Parantunut diagnostiikka selittäneekin suurelta osalta sen, että uusia myasthenia gravis -potilaita on Kansaneläkelaitoksen ilmaislääketilastojen mukaan todettu Suomessa 1980-luvulla 40-50 vuodessa, kun tämä luku 70 -luvulla oli 20-30 potilasta. Englantilaisen Sir GEOFFREY KEYNESin vuonna 1961 esittämä väite, että myasthenia graviksen harvinaisuus perustuu alidiagnostiikkaan, pitänee näin ollen ainakin osittain paikkansa.

Mikä on vasta-aineiden merkitys?

Vaikka seerumin asetyylikoliinireseptorivasta-aineiden löytyminen vei myasthenia graviksen diagnostiikkaa merkittävän askeleen eteen päin, on vasta-aineiden merkitys sairauden syntymekanismin kannalta vielä 15 vuoden intensiivisen tutkimuksen jälkeen selvittämättä. Vasta-aineiden seerumitasot heijastavat huonosti sairauden kliinistä vaikeusastetta ja niissä tapahtuvat muutokset kateenkorvan poiston jälkeen tai immunosuppressiohoidon aikana vaihtelevat potilaiden välillä. Lisäksi 10-20 %:lla potilaista ei näitä vasta-aineita voida toistetuissakaan tutkimuksissa osoittaa, vaikka nämä potilaat eivät taudinkuvansa tai hoitovasteensa suhteen eroa vasta-ainepositiivisista potilaista.

1970-luvulta lähtien myasthenia gravista on pidetty ensisijaisesti autoimmuunitautina, jossa poikkeava immuunivaste kohdistuu hermolihasliitoksen lihaskalvon asetyylikoliinireseptoria vastaan. Omassa väitöstyössäni olen lähestynyt MG:n immunobiologiaa tutkimuksen valtalinjan ulkopuolelta. Olen pyrkinyt selvittämään hermoston osuutta sairauden immunobiologiassa ja olisiko myasthenia graviksessa sittenkin kyse laaja-alaisemmasta neuroimmunologisesta poikkeavuudesta kuin mihin yksinomaan hermo-lihasliitoksen ympärillä tehdyt tutkimukset viittaavat. John Simpson kiinnitti myasthenia graviksen autoimmuunihypoteesia käsittelevässä kirjoituksessaan huomiota MG -potilaista tehtyihin havaintoihin, jotka olivat jääneet hänen mukaansa vaille ansaitsemaansa huomiota tai unohdettu, koska ilmiöt eivät selittyneet hermo-lihasliitoksen toimintahäiriöllä. Näihin ilmiöihin hän sisällytti mm. potilaiden kuvaamat erilaiset tuntohäiriöt, vilkkaat refleksit, potilailla odotettua useammin esiintyvän samanaikaisen epilepsian ja joillakin potilailla todetut koholla olevat selkäydinnesteen proteiinit. Ennen kuin siirrymme väitöskirjani yksityiskohtaiseen tarkastukseen siteeraan omia tutkimuksiani silmällä pitäen unohduksiin jäänyttä loppuyhteenvetoa John Simpsonin klassisesta autoimmuunihypoteesikirjoituksesta. Tekstin sanomaa kuunnellessanne pyydän teitä muistamaan, että artikkeli on laadittu 30 vuotta sitten, jolloin immunologinen tutkimus vielä oli tiensä alussa. Se kuuluu suomennettuna seuraavasti:

"Minun ehdotukseni on, että myastenia on autoimmuunivaste, jossa vasta-aine syntyy lihaksen päätelevyn proteiinia vastaan. Hermopäätteet, lihassyyt ja joskus myös keskushermosto saattavat olla osallisena häiriöön, jolloin sairauden immunologiassa olisi samankaltaisia piirteitä kuin lupus erytematosuksessa. Tyymus saattaa reagoida lihaksen päätelevyn proteiiniin kuin tämä olisi vieras rakenne. Kateenkorva on todennäköisesti aivolisäkkeen säätelyn alainen, millä saattaa olla merkitystä allergisen reaktion kannalta."